阿培利司(Alpelisib)

阿培利司(Alpelisib)的用法用量，与治疗疾病和用药患者年龄有关，具体用药请咨询医师。服用阿培利司(Alpelisib)，请谨遵医嘱。

阿培利司(Alpelisib)的推荐剂量

1、乳腺癌

（1）、适应症

与氟维司群（fulvestrant）联合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、携带PIK3CA突变（经FDA批准的检测方法确认）的绝经后女性和男性晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在内分泌治疗方案后出现疾病进展。

（2）、年龄限制

尚未确定18岁以下患者的安全性和有效性。

（3）、成人常用剂量

每日一次，每次300毫克，随餐服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（4）、氟维司群剂量（联合使用时）

推荐剂量为500毫克，在第1天、第15天、第29天口服给药，之后每月一次。具体谨遵医嘱。

2、PIK3CA相关过度生长综合征（PROS）

（1）、适应症

用于需要系统性治疗的2岁以上儿童和成人PIK3CA相关过度生长综合征（PROS）患者（加速批准）。

（2）、成人常用剂量

每日一次，每次250毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（3）、儿童常用剂量

起始剂量：每日一次口服50毫克。

维持剂量：6岁以下，每日一次，每次50毫克；6岁及以上，在50毫克/日治疗24周后，增加至每日一次每次125毫克。

最大剂量：每日口服125毫克。

（4）、用药持续时间

直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（5）、年龄限制

尚未确定2岁以下患者的安全性和有效性。

备注：当儿科患者年满18岁时，考虑逐渐增加剂量至250毫克/日。

阿培利司(Alpelisib)用药注意事项

1、服用时间

阿培利司应每天，大约同一时间随餐服用。整片吞服；请勿咀嚼、压碎或掰开。如果药片破损、破裂或完整性受损，请勿服用。

2、漏服处理

如果漏服一剂阿培利司，可在通常服药时间后9小时内随餐补服。超过9小时后，当天跳过该剂量。第二天按通常时间服用。

3、呕吐处理

如果患者服药后呕吐，当天不应再补服额外剂量，应在第二天按通常时间恢复服药。

4、吞咽困难处理

对于吞咽困难的患者，阿培利司可与食物同服制成口服混悬液给药：

（1）、将阿培利司药片放入装有2-4盎司水的玻璃杯中，静置5分钟（仅使用水）。

（2）、用勺子压碎阿培利司药片，立即饮用。给药后，向同一玻璃杯中加入2-3汤匙水并全部饮下。如有残留颗粒，重复此操作。

（3）、如果制备后1小时内未服用，则丢弃阿培利司口服混悬液。

阿培利司(Alpelisib)特殊人群剂量调整

1、肾功能不全调整

（1）、轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率CrCl30至<90mL/min）：无需调整剂量。

（2）、重度肾功能不全（肌酐清除率CrCl<30mL/min）：数据不可用。

2、肝功能不全调整

无需调整阿培利司剂量。

3、透析

数据不可用。

阿培利司(Alpelisib)治疗乳腺癌的不良反应剂量调整

1、基本减量原则

（1）、起始剂量：每日一次口服300毫克。

（2）、首次减量：每日一次口服250毫克。

（3）、第二次减量：每日一次口服200毫克。

（4）、停药：若需进一步减量至低于200毫克/日，则停止治疗。

备注：对于胰腺炎，仅允许减量一次。

2、高血糖的剂量调整（基于空腹血糖FPG/空腹血糖分级）

（1）、1级（FPG>正常值上限ULN至≤160mg/dL或>ULN至≤8.9mmol/L）：无需调整剂量；启动或强化降糖治疗（*2）。

（2）、2级（FPG>160至250mg/dL或>8.9至13.9mmol/L）：无需调整剂量；启动或强化降糖治疗（*2）。如果在降糖治疗下21天内FPG未降至≤160mg/dL或≤8.9mmol/L，则本药剂量降低一个级别，并遵循具体的FPG建议。

（3）、3级（FPG>250至500mg/dL或>13.9至27.8mmol/L）：暂停本药；启动或强化降糖治疗（2），并考虑加用其他降糖药物（3）1-2天直至高血糖改善。给予静脉补液，并考虑治疗（如干预电解质/酮症酸中毒/高渗状态）。如果在降糖治疗下3-5天内FPG降至≤160mg/dL或≤8.9mmol/L，则以降低一个级别的剂量恢复本药治疗。如果在降糖治疗下3-5天内FPG未降至≤160mg/dL或≤8.9mmol/L，建议咨询高血糖治疗专家。如果在降糖治疗（*2）后21天内FPG未降至≤160mg/dL或≤8.9mmol/L，则永久停用本药。

（4）、4级（FPG>500mg/dL或>27.8mmol/L）：暂停本药；启动或强化降糖治疗（*2）并考虑其他降糖治疗（给予静脉补液，并考虑治疗（如干预电解质/酮症酸中毒/高渗状态）），24小时内及临床需要时复测FPG。如果FPG降至≤500mg/dL或≤27.8mmol/L，则遵循针对3级高血糖的具体建议。如果FPG确认仍>500mg/dL或>27.8mmol/L，则永久停用本药。

备注：

FPG/血糖/分级反映根据不良事件通用术语标准（CTCAE）的高血糖分级。

启动适用的降糖药物，包括二甲双胍和胰岛素增敏剂（如噻唑烷二酮类或二肽基肽酶-4抑制剂），并查阅各自药品说明书了解剂量和剂量滴定建议，包括当地糖尿病治疗指南。在SOLAR-1试验中推荐二甲双胍，指导如下：起始二甲双胍500毫克每日一次。根据耐受性，二甲双胍剂量可增至500毫克每日两次，随后早餐时500毫克、晚餐时1000毫克，如有需要可进一步增至1000毫克每日两次。

如SOLAR-1试验所推荐，可使用胰岛素1至2天直至高血糖缓解；然而，鉴于阿培利司的半衰期短，且在暂停阿培利司后预期血糖水平会恢复正常，在大多数阿培利司诱导的高血糖病例中可能不需要使用胰岛素。

3、皮疹的剂量调整

（1）、1级（活动性皮肤毒性累及体表面积BSA<10%）：无需调整剂量；启动局部皮质类固醇治疗；考虑加用口服抗组胺药控制症状。

（2）、2级（活动性皮肤毒性累及BSA10%-30%）：无需调整剂量；启动或强化局部皮质类固醇和口服抗组胺药治疗；考虑低剂量全身性皮质类固醇治疗。

（3）、3级（例如，对医疗管理无反应的严重皮疹）（活动性皮肤毒性累及BSA>30%）：暂停本药；启动或强化局部/全身性皮质类固醇和口服抗组胺药治疗。当改善至1级或以下时，若为首次发生皮疹，则以相同剂量恢复本药治疗；若为第二次发生，则以降低一个级别的剂量恢复治疗。

（4）、4级（例如，严重的大疱性、水疱性或剥脱性皮肤病）（任何%BSA伴有需要静脉抗生素治疗的广泛性重复感染；危及生命的后果）：永久停用本药。

备注：

分级依据CTCAE。

所有级别的皮疹均考虑咨询皮肤科医生。

在皮疹出现前使用抗组胺药可能降低皮疹发生率和严重程度。

4、腹泻的剂量调整

（1）、1级：无需调整剂量；启动药物治疗并根据临床需要监测。

（2）、2级：启动或强化药物治疗并根据临床需要监测；暂停本药直至恢复至1级或以下，然后以相同剂量恢复本药治疗。

（3）、3级和4级：启动或强化药物治疗并根据临床需要监测。暂停本药直至恢复至1级或以下，然后以降低一个级别的剂量恢复本药治疗。

备注：分级依据CTCAE。

5、其他毒性（不包括高血糖、皮疹和腹泻）的剂量调整

（1）、1级或2级：无需调整剂量；启动药物治疗并根据临床需要监测（2）（3）。

（2）、3级：暂停本药直至恢复至1级或以下，然后以降低一个级别的剂量恢复本药治疗。

（3）、4级：永久停用本药。

备注：

分级依据CTCAE。

对于2级和3级胰腺炎，暂停本药直至恢复至<2级，然后以降低一个级别的剂量恢复治疗；仅允许减量一次；如果毒性复发，则永久停用本药。

对于2级总胆红素升高，暂停本药剂量直至恢复至1级或以下，如果在14天或更短时间内缓解，则以相同剂量恢复治疗；如果在超过14天后缓解，则以降低一个级别的剂量恢复治疗。

6、氟维司群剂量调整

如发生毒性，请参考氟维司群的处方信息了解剂量调整指南。

治疗PIK3CA相关过度生长综合征的不良反应剂量调整

1、成人患者推荐减量方案

（1）、首次减量：每日一次，每次125毫克。

（2）、第二次减量：每日一次，每次50毫克（若不能耐受则停药）。

2、儿童患者推荐减量方案

若剂量为每日一次125毫克，则减量至每日一次50毫克；无法耐受每日50毫克的患者停药。

3、皮肤不良反应

若确诊为严重皮肤不良反应（SCAR），则永久停药。治疗期间曾发生过SCAR的患者不得重新使用本药。成人及儿童皮疹和SCARs：

（1）、1级（活动性皮肤毒性累及体表面积BSA<10%）：除非病因确认为SCAR，否则无需调整。启动局部皮质类固醇治疗，并考虑加用口服抗组胺药控制症状。如果活动性皮疹在28天内未改善，加用低剂量全身性皮质类固醇。若病因确定为SCAR，则永久停用本药。

（2）、2级（活动性皮肤毒性累及BSA10%-30%）：除非病因确认为SCAR，否则无需调整。启动或强化局部皮质类固醇和口服抗组胺药治疗。考虑使用低剂量全身性皮质类固醇，若皮疹在10天内改善至1级或以下可停用。若病因确定为SCAR，则永久停用本药。

（3）、3级（活动性皮肤毒性累及BSA≥30%）：暂停本药，启动或强化局部/全身性皮质类固醇和抗组胺药治疗。若病因确定为SCAR，则永久停用本药。

对于成人非SCAR的3级皮疹：在改善至1级或以下后，以降低一个级别的剂量恢复治疗。

对于儿童非SCAR的3级皮疹：在改善至1级或以下后，可选择在继续口服抗组胺药治疗的同时以50毫克/日恢复治疗，或永久停用本药。若皮疹发生时患者已在接受抗组胺药且抗组胺药剂量无法增加，或3级及以上皮疹复发，则永久停药。

（4）、4级（任何%BSA伴有需静脉抗生素的重复感染；危及生命的后果-例如严重的大疱性、水疱性或剥脱性皮肤病）：永久停用治疗。

4、高血糖（成人和儿童患者均适用，仅基于空腹血糖水平FPG/空腹血糖）

（1）、1级（FPG>正常值上限ULN至≤160mg/dL或>ULN至≤8.9mmol/L）：无需调整剂量，但需启动或强化口服降糖治疗。

（2）、2级（FPG>160至250mg/dL或>8.9至13.9mmol/L）：无需调整剂量，但需启动或强化口服降糖治疗。

成人：如果在适当的降糖治疗下21天内FPG未下降，则降低一个剂量级别，监测FPG并遵循FPG建议。

儿童：如果在适当的降糖治疗下21天内FPG未下降，则暂停本药直至改善至1级或以下，然后以50毫克恢复治疗，监测FPG并遵循FPG建议。

（3）、3级（FPG>250至500mg/dL或>13.9至27.8mmol/L）：暂停本药。启动或强化口服降糖治疗，并考虑加用其他降糖药物1至2天直至FPG改善。给予静脉补液，并考虑干预电解质/酮症酸中毒/高渗状态。

成人：如果在降糖治疗下3-5天内FPG降至≤160mg/dL或≤8.9mmol/L，则以降低一个级别的剂量恢复本药治疗。如果在3-5天内FPG未下降，咨询高血糖专家。如果在降糖治疗（*2）后21天内FPG未下降，则永久停药。

儿童：如果在降糖治疗下3-5天内FPG降至≤160mg/dL或≤8.9mmol/L，则以50毫克/日恢复本药治疗。如果在3-5天内FPG未下降，咨询高血糖专家以确定应恢复治疗还是停药。如果在21天内FPG未下降，则永久停药。如果高血糖在3级或以上复发，考虑永久停药。

（4）、4级（FPG≥500mg/dL或≥27.8mmol/L）：暂停本药。启动或强化口服降糖治疗。给予静脉补液，并考虑干预电解质/酮症酸中毒/高渗状态。根据临床需要在24小时内复测FPG。

如果FPG降至≤500mg/dL(≤27.8mmol/L)，则遵循针对3级高血糖的具体建议。

如果FPG确认仍>500mg/dL(>27.8mmol/L)，则永久停用治疗。

5、肺炎（成人和儿童患者）

（1）、任何级别：若怀疑肺炎，暂停治疗。

（2）、若确诊肺炎，永久停药。

6、腹泻（成人和儿童-儿童患者考虑咨询胃肠病专家）

（1）、1级：无需调整，启动适当的药物治疗并监测。

（2）、2级：暂停治疗直至改善至1级或以下，然后以相同剂量恢复治疗。启动并强化适当的药物治疗并监测。

成人：如果腹泻在2级或以上复发，暂停治疗直至改善至1级或以下，然后以降低一个级别的剂量恢复治疗。

儿童：如果腹泻在2级或以上复发，暂停治疗直至改善至1级或以下，然后以50毫克恢复治疗。

（3）、3级：暂停治疗直至改善至1级或以下。启动并强化适当的药物治疗并监测。

成人：一旦改善至1级或以下，以降低一个级别的剂量恢复治疗。

儿童：一旦改善至1级或以下，可选择以50毫克恢复治疗或永久停药。如果腹泻在3级或以上复发，考虑永久停药。

（4）、4级：永久停药。

7、胰腺炎

（1）、2级

暂停治疗直至改善至<2级。

成人：以降低一个级别的剂量恢复治疗（仅允许减量一次）。如果胰腺炎复发，则永久停药。

儿童：以50毫克/日恢复治疗。永久停药。（注：原文此处矛盾，按原文翻译为“Resumeat50mg/day.Permanentlydiscontinue.”，可能意指若无法耐受50mg则永久停药，但表述不清。实际操作需严格遵循说明书及医生指导）。

（2）、3级

成人：暂停治疗直至改善至<2级。以降低一个级别的剂量恢复治疗（仅允许减量一次）。如果胰腺炎复发，则永久停药。

儿童：永久停药。

（3）、4级

永久停药。

8、其他不良反应

（1）、1级或2级：无需调整，但需启动适当的药物治疗并根据临床需要监测。

（2）、3级：暂停治疗直至改善至1级或以下。启动或强化药物治疗并密切监测。

成人：一旦改善，以降低一个级别的剂量恢复治疗。

儿童：一旦改善，以50毫克/日恢复治疗或永久停药。

如果不良反应在3级或以上复发，考虑永久停药。考虑咨询相关不良反应领域的专家。

（3）、4级：永久停药。

阿培利司(Alpelisib)禁忌症

对阿培利司(Alpelisib)活性成分或任何辅料过敏者禁用。

阿培利司(Alpelisib)年龄限制

1、乳腺癌适应症：尚未确定18岁以下患者的安全性和有效性。

2、PROS适应症：尚未确定2岁以下患者的安全性和有效性。

阿培利司(Alpelisib)储存

在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间短暂存放。

阿培利司(Alpelisib)监测

1、基线时和治疗期间定期监测空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）。

2、监测肺炎的临床症状或肺部影像学变化。

3、在儿童患者中监测生长发育情况。

温馨提示

1、出现超敏反应或严重皮肤反应迹象，请立即联系医生。

2、在治疗期间定期监测血糖，如出现高血糖迹象，请立即联系您的医疗保健提供者。

3、如遇到呼吸问题，请联系医生。

4、阿培利司可能引起腹泻，某些情况下可能很严重。如果发生腹泻，立刻咨询医生。

5、阿培利司可能对发育中的胎儿造成伤害。

阿培利司(Alpelisib)用药期间，可能出现多种副作用，如果您对阿培利司(Alpelisib)的副作用了解不多，请您及时咨询医生。

阿培利司(Alpelisib)的严重副作用

服用阿培利司(Alpelisib)期间出现以下任何副作用，请立即联系医生：

1、较常见的副作用

膀胱疼痛；面部、手臂、手、小腿或脚部肿胀；尿血或尿液浑浊；视力模糊；腹泻；排尿困难、灼痛或疼痛；口干；发烧；皮肤潮红、干燥；尿频；呼出烂水果气味；食欲增加；口渴加剧；排尿增多；下背部或侧腹疼痛；恶心；体重快速增加；腹痛；出汗；手脚刺痛；呼吸困难；不明原因的体重减轻；异常疲倦或虚弱；异常的体重增加或减轻；呕吐。

2、较少见的副作用

皮肤苍白；异常出血或瘀伤。

3、发生率未知的副作用

黑色柏油样便；皮肤起泡、脱皮或松解；胸痛；寒战；咳嗽；瘙痒；关节或肌肉疼痛；面部、眼睑、嘴唇、舌头、喉咙、手、腿、脚或生殖器部位出现大面积荨麻疹样肿胀；排尿疼痛或困难；眼睛红肿发炎；红色皮肤病变（常带紫色中心）；喉咙痛；口腔或唇部出现溃疡或白点；腺体肿胀；异常出血或瘀伤。

阿培利司(Alpelisib)的其他副作用

以下阿培利司(Alpelisib)副作用通常不需要医疗关注，如果阿培利司(Alpelisib)副作用持续存在、令您困扰或您有疑问，请咨询医生：

打嗝；体重减轻；皮肤或口腔干燥；脱发或头发变稀疏；头痛；胃灼热；消化不良；味觉丧失或改变；胃部不适或不适；口腔肿胀或发炎。

医疗人员阿培利司(Alpelisib)的副作用管理

1、总体不良事件

最常见的不良反应（包括实验室检查异常，所有级别，发生率≥20%）：血糖升高、肌酐升高、腹泻、皮疹、淋巴细胞计数减少、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高、恶心、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、疲劳、血红蛋白降低、脂肪酶升高、食欲下降、口腔炎、呕吐、体重减轻、血钙降低、血糖降低、活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长和脱发。

2、超敏反应

不常见（0.1%至1%）：严重超敏反应（例如：过敏性休克、过敏性休克、呼吸困难、潮红、皮疹、发热、心动过速）。

3、肌肉骨骼

常见（1%至10%）：颌骨坏死（ONJ）。

4、代谢

非常常见（≥10%）：血糖升高（79%）、高血糖症（65%）、体重减轻（27%）、校正钙降低（27%）、血糖降低（26%）、血钾降低（14%）、白蛋白降低（14%）、血镁降低（11%）。

5、泌尿生殖系统

非常常见（≥10%）：尿路感染（10%）。

6、肝脏

非常常见（≥10%）：γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（52%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（44%）。

7、呼吸系统

常见（1%至10%）：肺炎（包括急性间质性肺炎和间质性肺病）。

8、血液系统

非常常见（≥10%）：淋巴细胞计数减少（52%）、血红蛋白降低（42%）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长（21%）、血小板计数减少（14%）。

9、神经系统

非常常见（≥10%）：头痛（18%）、味觉障碍/味觉缺失/味觉减退（18%）。

10肾脏

非常常见（≥10%）：肌酐升高（79%）。

11、皮肤

非常常见（≥10%）：皮疹（例如：斑丘疹、斑疹、全身性皮疹、丘疹、瘙痒性皮疹）（52%）、脱发（20%）、瘙痒（18%）、皮肤干燥/皲裂/干燥病（18%）。不常见（0.1%至1%）：史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑（EM）。

12、胃肠道

非常常见（≥10%）：腹泻（58%）、恶心（45%）、口腔炎/口疮性溃疡/口腔溃疡（30%）、呕吐（27%）、粘膜炎症（19%）、腹痛/上腹痛/下腹痛（17%）、粘膜干燥（12%）、消化不良（11%）。

13、其他

非常常见（≥10%）：疲劳（42%）、脂肪酶升高（42%）、外周水肿（15%）、发热（14%）。

阿培利司(Alpelisib)是一种抗肿瘤药物，选择性抑制磷脂酰肌醇3-激酶α亚型(PI3Kα)。

阿培利司(Alpelisib)禁忌症

对阿培利司或制剂中任何成分有严重超敏反应史。

阿培利司(Alpelisib)注意事项

1、严重超敏反应

有严重超敏反应（例如过敏反应、过敏性休克、血管性水肿）的报告。表现可能包括呼吸困难、潮红、皮疹、发热和心动过速。如果发生严重超敏反应，永久停用阿培利司并开始支持治疗。

2、皮肤效应

有皮疹（即全身性、斑疹、斑丘疹、丘疹或瘙痒性皮疹）和严重皮肤不良反应(SCARs)（例如多形红斑、Stevens-Johnson综合征）的报告。接受阿培利司治疗的患者中52%报告皮疹；20%报告3级皮疹。上市后监测报告有伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)。预防性口服抗组胺药可降低皮疹的发生率和严重程度。如果发生皮疹（任何级别），考虑咨询皮肤科医生。如果出现严重皮肤反应的体征和症状（例如进行性皮疹、粘膜病变、发热、淋巴结肿大、流感样症状），中断阿培利司治疗，评估病因，并咨询皮肤科医生。如果确诊为SCARs，则永久停用阿培利司；对于既往在阿培利司治疗期间经历过SCARs的患者，不要重新开始治疗。如果未确诊SCARs，可能需要调整剂量、皮质类固醇和/或口服抗组胺药治疗，或停药。

3、高血糖

有严重高血糖（包括酮症酸中毒和高血糖高渗非酮症综合征）的报告，有时是致命的。乳腺癌患者接受阿培利司治疗时，65%报告高血糖；分别有33%和3.9%报告3级或4级高血糖。87%的高血糖患者使用了抗高血糖药物，通常是二甲双胍单药或与其他抗高血糖药物联用。治疗PIK3CA相关过度生长谱系(PROS)的患者中12%报告高血糖。在开始治疗前评估空腹血糖浓度和糖化血红蛋白(HbA1c)，并优化血糖浓度。治疗的前2周至少每周监测一次空腹血糖浓度，之后至少每月一次，并根据临床需要监测。对于存在高血糖风险因素的患者，在前几周可能需要更频繁的监测。每3个月监测一次HbA1c，并根据临床需要监测。如果发生高血糖，根据临床需要（至少每周两次）评估空腹血糖浓度，直至高血糖缓解。根据需要开始或优化抗高血糖药物；开始抗高血糖治疗后至少每周监测一次空腹血糖和/或血糖浓度，持续8周，之后至少每两周一次，并根据临床需要监测。考虑咨询具有高血糖管理专业知识的临床医生。可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停药。密切监测有2型糖尿病病史的患者；可能需要加强抗高血糖治疗。尚未在1型糖尿病或未控制的2型糖尿病患者中确立安全性。根据患者高血糖风险因素、胃肠道耐受性和临床情况，考虑在开始阿培利司联合氟维司群治疗前使用二甲双胍进行预处理。

4、肺炎

有与急性间质性肺炎和间质性肺病(ILD)一致的严重不良肺部反应报告。如果出现新的或进行性呼吸道表现（例如咳嗽、呼吸困难、低氧、间质浸润），中断阿培利司治疗并评估患者是否为肺炎或其他呼吸道症状原因。如果确诊肺炎，永久停用阿培利司。

5、腹泻或结肠炎

有腹泻的报告，有时很严重，导致脱水或在某些情况下导致急性肾损伤或结肠炎。监测患者腹泻和结肠炎的其他症状，如腹痛和粪便中带粘液或血液。如果发生腹泻，开始适当治疗（例如止泻药、补液）。结肠炎患者可能需要额外治疗，如肠道作用型和/或全身性类固醇。可能需要暂时中断阿培利司治疗、减少剂量或停药。

6、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。动物研究显示具有致畸性、胚胎-胎儿死亡率和降低胎儿体重。治疗期间避免怀孕。在有生育能力的女性开始阿培利司治疗前进行妊娠试验。有生育能力的女性在接受药物治疗期间和停药后≥1周内应使用有效的避孕方法。此类女性的男性伴侣应在治疗期间和停药后≥1周内使用避孕套和有效的避孕措施。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，应告知潜在的胎儿风险。

阿培利司(Alpelisib)特定人群注意事项

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

尚不清楚阿培利司是否会分泌到乳汁中或影响母乳喂养的婴儿或乳汁分泌。治疗期间和末次给药后≥1周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

（1）、有生育能力的女性在接受药物治疗期间和停药后≥1周内应使用有效的避孕方法。

（2）、此类女性的男性伴侣应在治疗期间和停药后≥1周内使用避孕套和有效的避孕措施。

（3）、动物研究结果表明阿培利司可能损害男性和女性生育能力。

4、儿科使用

（1）、在乳腺癌中的安全性和有效性尚未确立。

（2）、在<2岁儿科PROS患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

（1）、≥65岁老年乳腺癌患者：疗效与年轻成人相比无总体差异；然而，老年患者3级或4级高血糖的发生率增加。

（2）、≥75岁老年乳腺癌患者：经验不足以确定疗效和安全性是否与年轻成人相似；然而，≥75岁患者的高血糖（包括3-4级高血糖）发生率增加。

（3）、在评估阿培利司用于PROS患者的EPIK-P1研究中，未纳入≥65岁的成人。

6、肝功能不全

肝功能不全患者（Child-PughA、B或C级）的阿培利司药代动力学未改变。

7、肾功能不全

轻度至中度肾功能不全患者（Clcr30–89mL/分钟）的阿培利司药代动力学未改变。重度肾功能不全（Clcr<30mL/分钟）对药代动力学的影响尚未确立。

阿培利司(Alpelisib)常见不良反应

1、乳腺癌患者中≥20%报告的不良反应

血糖升高、血肌酐升高、腹泻、皮疹、淋巴细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、恶心、丙氨酸氨基转移酶升高、疲劳、血红蛋白降低、脂肪酶升高、食欲下降、口腔炎、呕吐、体重减轻、钙降低、葡萄糖降低、活化部分凝血活酶时间延长、脱发。

2、PROS患者中≥10%报告的不良反应

腹泻、口腔炎、高血糖。

阿培利司(Alpelisib)药物相互作用

1、代谢

主要经化学和酶水解代谢，次要经CYP3A4代谢。体外研究显示抑制CYP3A4。诱导CYP2B6、2C9和3A4同工酶。体外研究显示抑制P-糖蛋白(P-gp)；抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、多药耐药蛋白2(MRP2)、胆盐输出泵(BSEP)、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体(OAT)1、OAT3、有机阳离子转运体(OCT)1、OCT2、多药及毒素挤出(MATE)转运体1和MATE2-K的可能性低。体外研究显示是BCRP的底物。

2、影响肝微粒体酶的药物

强效CYP3A4诱导剂：可能降低阿培利司的系统暴露量，降低其疗效。避免同时使用，并考虑使用无或极小CYP3A4诱导潜力的替代药物。

3、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP底物：当阿培利司与CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6底物合用时，无需调整剂量，因为不会发生具有临床意义的药代动力学相互作用。

4、影响乳腺癌耐药蛋白的药物

BCRP抑制剂：可能增加阿培利司的系统暴露量，增加其毒性风险。避免同时使用。如果无法避免同时使用，监测不良反应。

5、影响胃酸度的药物

增加上消化道pH值的药物：可能降低阿培利司的溶解度，导致血浆阿培利司浓度降低。由于阿培利司是随餐服用，且食物对其溶解度的影响比胃pH值更显著，因此可以同时使用。

阿培利司(Alpelisib)具体药物相互作用

1、双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）：可能增加下颌骨坏死的风险。

2、安非他酮：不太可能发生具有临床意义的药代动力学相互作用。

3、地诺单抗：可能增加下颌骨坏死的风险。

4、依维莫司：不太可能发生具有临床意义的药代动力学相互作用。

5、组胺H2受体拮抗剂（如西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁）：可能降低阿培利司溶解度，导致AUC降低。雷尼替丁：空腹状态下同时给药使阿培利司AUC和峰浓度分别降低30%和51%；与低脂低热量餐同服时分别降低21%和36%。由于阿培利司是随餐服用，且食物对其溶解度的影响比胃pH值更显著，因此可以同时使用。

7、咪达唑仑：不太可能发生具有临床意义的药代动力学相互作用。

8、奥美拉唑：不太可能发生具有临床意义的药代动力学相互作用。

9、瑞格列奈：不太可能发生具有临床意义的药代动力学相互作用。

10、华法林：不太可能发生具有临床意义的药代动力学相互作用。

阿培利司(Alpelisib)药代动力学

1、吸收

（1）、生物利用度：空腹状态下的生物利用度因低溶解度而受限。

（2）、达峰时间：口服给药后2-4小时达到血浆峰浓度。

（3）、剂量比例：在进食状态下，30–450mg剂量范围内阿培利司的系统暴露量呈剂量比例。

（4）、蓄积：每日一次给药的蓄积比为1.3-1.5。3天内达到稳态浓度。

（5）、食物影响：与空腹给药相比，高脂高热量餐使阿培利司的AUC和峰浓度分别增加73%和84%。与空腹给药相比，低脂低热量餐使阿培利司的AUC和峰浓度分别增加77%和145%。

2、分布

（1）、程度：尚不清楚阿培利司是否会分布到人乳中。

（2）、血浆蛋白结合率：89%。

3、消除

（1）、代谢：经化学和酶水解代谢为主要代谢物BZG791。次要经CYP3A4代谢。

（2）、排泄途径：经粪便（81%[36%为原形药]）和尿液（14%[2%为原形药]）排泄；约12%的剂量以CYP3A4介导代谢形成的代谢物形式回收。

（3）、半衰期：8-9小时。

（4）、特殊人群：在药代动力学群体分析中，年龄（21-87岁）、性别、种族、体重（37-181kg）、轻度至重度肝功能不全以及轻度或中度肾功能不全对阿培利司药代动力学没有临床重要影响。未在重度肾功能不全患者中进行研究。

4、稳定性

片剂：20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

阿培利司(Alpelisib)作用机制

1、选择性抑制磷脂酰肌醇-3-激酶α亚型(PI3Kα)。编码PI3Kα的基因（即PIK3CA）的突变在约40%的激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中表达，并导致PI3Kα/Akt信号传导、细胞转化和肿瘤生成。

2、在乳腺癌细胞系中抑制PI3K/Akt下游靶点的磷酸化，并在携带PIK3CA突变的细胞系中表现出活性。

3、在携带PI3Kα依赖性肿瘤的小鼠异种移植模型中阻断了PI3K/Akt信号传导并减少了肿瘤生长。

4、阿培利司抑制PI3K被证明可诱导乳腺癌细胞中的雌激素受体转录。

5、阿培利司和雌激素拮抗剂氟维司群的组合在携带PIK3CA突变的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中显示出比任一药物单用更强的抗肿瘤活性。

6、PIK3CA的激活突变也与诱导导致PIK3CA相关过度生长谱系疾病的过度生长和畸形有关。

温馨提示

1、谨遵医嘱，建议患者随餐服药。

2、漏服剂量应在想起后尽快补服，最多可在计划给药时间后9小时内补服；如果漏服超过9小时，应跳过该剂量，在下一个常规计划时间服用下一剂。如果服药后呕吐，在常规计划时间服用下一剂；不应服用额外剂量来弥补呕吐的剂量。

3、严重超敏反应风险：立即联系临床医生，如果出现超敏反应体征或症状（例如呼吸困难、潮红、皮疹、发热、心动过速）。

4、严重皮肤不良反应(SCARs)风险：立即联系临床医生，如果出现SCARs体征或症状（例如严重或进行性皮疹；发红；流感样症状；皮肤起水疱或脱皮；淋巴结肿大；嘴唇、眼睛或口腔起水疱）。

5、高血糖风险：强调定期监测空腹血糖的重要性，并立即报告高血糖体征或症状（例如极度口渴、口干、尿频、食欲增加伴体重减轻）。

6、间质性肺病或肺炎风险：如果出现任何新的或恶化的呼吸道症状（例如咳嗽、气短、呼吸困难、胸痛），立即联系临床医生。

7、腹泻和结肠炎风险：如果腹泻严重，可能导致脱水和急性肾损伤。建议患者在首次出现稀便时如何管理腹泻（例如口服补液、止泻药）。如果发生腹泻，请告知临床医生，并立即通知医疗保健提供者任何结肠炎症状，如腹痛和粪便中带粘液或血液。

8、阿培利司可能导致脱发。

9、胎儿危害风险：建议有生育能力的女性在接受阿培利司治疗期间和停药后≥1周内使用有效的避孕方法。建议此类女性的男性伴侣在治疗期间和停药后≥1周内使用避孕套和有效的避孕措施。强调女性如果怀孕或计划怀孕，告知临床医生的重要性。告知如果在怀孕期间使用，存在潜在的胎儿风险。

10、建议女性在治疗期间和停药后≥1周内停止哺乳。

11、有生育潜力的患者阿培利司可能损害男性和女性生育能力。

12、告知临床医生现有或计划使用的伴随疗法（包括处方药、非处方药以及膳食或草药补充剂）以及任何伴随疾病（例如糖尿病）的重要性。如果必须同时使用某些有相互作用的药物，需密切监测。